Prof. Annaert uit Kontich zorgt voor doorbraak in onderzoek naar Alzheimer
KONTICH – Gamma-secretase is de naam van een eiwitcomplex dat een belangrijke rol speelt in het ziekteproces van Alzheimer, maar ook in tal van andere lichaams- en ziekteprocessen. Een onderzoeksteam onder leiding van professor Wim Annaert (zie foto) (Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB)-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek) uit Kontich bracht aan het licht hoe dit eiwitcomplex in onze cellen geassembleerd wordt. Gamma-secretase bestaat immers in totaal uit vier eiwitten, en blijkt nu opgebouwd via een tussenstap van twee duo’s. De nieuwe inzichten zijn belangrijk, net omdat het eiwitcomplex één van de belangrijkste doelwitten blijft voor de ontwikkeling van medicatie.
Een belangrijk kenmerk van hersenweefsel aangetast door de ziekte van Alzheimer is de aanwezigheid van zogenaamde amyloïde plaques: stugge ophopingen van een stukje eiwit dat ontstaat door toedoen van gamma-secretase, een moleculaire schaar die eiwitten verknipt. Omwille van die betrokkenheid bij het ziekteproces van Alzheimer is gamma-secretase al meer dan twintig jaar een belangrijk doelwit voor onderzoekers die de vorming van amyloïde plaques willen verhinderen en zo Alzheimer willen stoppen of zelfs voorkomen. Maar gamma-secretase wordt niet voor niets een ‘complex’ genoemd: het bestaat uit vier verschillende eiwitonderdelen, en van twee van deze onderdelen bestaan er nog eens verschillende versies. Het ene gamma-secretase complex is dus het andere niet. De vier eiwitten samen vormen één werkzaam geheel dat tal van eiwitten in onze cellen kan knippen en op die manier een brede waaier aan biochemische processen aanstuurt. Hoe die vier onderdelen samenkomen om een hoogst efficiënt eiwitcomplex te vormen was tot nu toe niet helemaal duidelijk.
Prof. Wim Annaert, die al jaren dit bijzondere eiwitcomplex onderzoekt, wilde die assemblage ontrafelen. ‘We gebruikten hiervoor een methode ontwikkeld door Randy Schekman van de universiteit van Berkeley, Californië (die in 2013 de Nobelprijs Geneeskunde ontving), en met wie we samenwerkten in dit project. Door zijn methode te combineren met hoge resolutie microscopie, konden we vaststellen dat de vier onderdelen van het gamma-secretase complex stapsgewijs in elkaar wordt gezet. In een eerste fase worden twee stabiele duo’s gevormd, pas daarna – en op een andere plaats in de cel – worden beide duo’s ‘samengeklikt’ tot het volledig actieve complex.’ Dit stapsgewijze assemblageproces zorgt niet alleen voor een correcte opbouw van de complexen, maar voorkomt ook dat ofwel onafgewerkte complexen de cel worden rondgestuurd, ofwel, omgekeerd, een volledig afgewerkt complex al te vroeg en op de verkeerde plaats in de cel eiwitten zou beginnen knippen.
Annaert: ‘Enkel volledig geassembleerde complexen worden op het einde van de productielijn getransporteerd naar hun finale bestemming in de cel.’ De nieuwe inzichten zijn erg relevant, gezien gamma-secretase één van de belangrijkste doelwitten blijft voor verschillende nieuwe behandelingspistes. Bovendien kan elke kink in de kabel van deze ingewikkelde productielijn natuurlijk gevolgen hebben voor de verschillende processen waarin het gamma-secretase complex een rol speelt. Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. (EM / Foto Gemeente Kontich)
